长期使用受体激动药产生耐受性的主要原因是发生了受体脱敏。具体如下：
由于细胞或组织上的受体并不是一成不变的，其数量、亲和力、效应力在多种生理因素或药物的影响下都会发生改变。受体脱敏是指长期使用一种受体激动药后，组织或细胞对药物的敏感性和反应性下降的现象，包括了激动药特异性脱敏和激动药非特异性脱敏两种情况。
1、激动药特异性脱敏：是指组织或细胞仅对一种药物的敏感性和反应性下降，而对其他药物的反应性不变。其原因可能是受体结构破坏、受体定位改变、受体合成减少等，如长期β受体激动剂，其与受体结合后不再与腺苷酸环化酶发生偶联无法起到调节作用。
2、激动药非特异性脱敏：是指组织或细胞对一种类型激动药脱敏，对其他类型药物也不敏感。其原因是受到影响的受体有共同的反馈调节机制或某个共同环节，如β肾上腺素受体可受到甲状腺素、糖皮质激素、性激素的作用；M胆碱能受体也可被血管活性肽调节等。